Vier transcriptiefactoren van University of California, San Francisco verjongen oude cellen

Veel processen in het lichaam gaan met de jaren trager of raken ontregeld, en daar hoort ook weefselherstel bij. Nieuw onderzoek beschrijft een veelbelovende aanpak om dat essentiële reparatiemechanisme weer op tempo te krijgen.

Een onderzoeksteam van de University of California, San Francisco bracht vier transcriptiefactoren in kaart – eiwitten die de activiteit van andere genen aansturen – die cellen een verjongend duwtje kunnen geven.

Om te achterhalen welke transcriptiefactoren hiervoor cruciaal zijn, vergeleken de onderzoekers eerst oude en jonge menselijke fibroblasten met behulp van een computermodel, om te zien hoe genexpressie met de leeftijd verschuift. Fibroblasten vormen bindweefsel en fungeren als een soort steunstructuur rond andere cellen en organen.

Op basis daarvan stelden ze een shortlist op van 200 transcriptiefactoren die mogelijk de ‘jeugdigheid’ van cellen regelen. Vervolgens schakelden ze die kandidaten systematisch aan en uit door de productie van de betreffende transcriptiefactoren te veranderen.

Uit die reeks testen kwamen uiteindelijk vier transcriptiefactoren naar voren die daarna uitgebreider zijn onderzocht: E2F3, EZH2, STAT3 en ZFX. Door de niveaus van deze factoren te wijzigen in levercellen van muizen én in menselijke fibroblasten die in plastic schaaltjes werden gekweekt, gingen de cellen meer functioneren volgens een jonger patroon.

In een experiment met oudere muizen verhoogden de onderzoekers specifiek de aanmaak van één van deze transcriptiefactoren in levercellen. Daarbij zagen ze meerdere gunstige effecten: vetophoping en littekenvorming namen duidelijk af en de glucosetolerantie verbeterde – allemaal signalen die passen bij een jeugdiger orgaan.

Het team paste daarnaast de hoeveelheid van alle vier transcriptiefactoren aan in in het lab gekweekte menselijke fibroblasten. Ook daar verschenen verschillende kenmerken van jeugdigheid, waaronder meer celdeling en een hoger energieniveau.

"Door genexpressie te veranderen met behulp van de transcriptiefactoren die we hebben geïdentificeerd, gedroegen oude fibroblasten zich alsof ze jonger waren, en verbeterden we de gezondheid van oude muizen," zegt biochemicus Hao Li.

Dat deze eiwitten effect laten zien in twee verschillende soorten en in verschillende celtypen, wijst erop dat het om een soort universele blauwdruk kan gaan: een mechanisme dat mogelijk breed inzetbaar is om in oudere cellen weer een jeugdige toestand te activeren.

"Deze resultaten wijzen op een gedeelde set moleculaire vereisten voor cellulaire en weefselverjonging over soorten heen," schrijven de onderzoekers in hun gepubliceerde artikel.

Het onderzoek staat wel nog in een vroeg stadium. Het gaat hier niet om het verlengen van de levensduur, het laten teruggroeien van ledematen of het verjongen van het hele lichaam; tot nu toe zijn de bevindingen bovendien beperkt tot een klein aantal celtypen.

Ook de veiligheid op de lange termijn moet nog goed worden beoordeeld. De muisexperimenten liepen slechts enkele weken, waardoor onduidelijk blijft welke gevolgen deze manier van celverjonging kan hebben over langere perioden. Te veel celgroei die samenhangt met EZH2 is bovendien in verband gebracht met kanker.

Tegelijkertijd wordt de wereldbevolking ouder en leven mensen langer, waardoor mogelijke manieren om het lichaam langer gezond te houden verdere studie verdienen.

"Ons werk opent spannende nieuwe mogelijkheden om ouderdomsgerelateerde ziekten te begrijpen en uiteindelijk terug te draaien," zegt biochemicus Janine Sengstack.

Het onderzoek is gepubliceerd in PNAS.